PARADIGM-HF试验结果公布后的5年多时间里，越来越多的数据进一步支持将脑啡肽酶抑制剂加入到传统的联合用药方案中。近日，JAmCollCardiolHF发表的一篇文章对沙库巴曲缬沙坦相关研究结果进行了回顾，并对其前景进行了展望，包括潜在的新适应证。
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本文要点：
1.在PARADIGM-HF试验中，相比依那普利，沙库巴曲缬沙坦降低了慢性射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）的发病率和死亡率；
2.随后的一系列研究分析了PARADIGM-HF试验中沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利的额外获益；
3.小型机制试验突出了沙库巴曲缬沙坦在缓解不良心肌重构中的有利作用；
4.其他试验为心衰治疗提供了一些有希望的潜在治疗途径（包括心衰住院期间）；
5.正在进行的试验可能为沙库巴曲缬沙坦的新适应证提供证据。
沙库巴曲+缬沙坦简介
年PARADIGM-HF试验结果公布后，沙库巴曲+缬沙坦的联合用药一举成为指南的心衰一级推荐用药。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），它是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用（图1）。
图1血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制示意图
注：RAAS，肾素－血管紧张素－醛固酮系统；ANP，心房钠尿肽；BNP，B型利钠肽；ARNI，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂；NP，利钠肽；AT，血管紧张素受体；Ang，血管紧张素
相比于依那普利，沙库巴曲缬沙坦与B型利钠肽和环鸟苷单磷酸（cGMP）水平降低相关，cGMP反映了利钠肽和脑啡肽酶抑制直接/间接作用引起的细胞内第二信使数量升高的水平。
N末端B型利钠肽与N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）并不是脑啡肽酶抑制的直接底物，沙库巴曲缬沙坦治疗后肌钙蛋白水平显著降低，这反映出心脏壁应力和心肌损伤的明显改善。在PARADIGM-HF试验中，沙库巴曲缬沙坦表现出强大又稳定的NT-proBNP水平降低作用，通常发生在前四周，在其他试验中更早。
除此之外，治疗显著降低了醛固酮、可溶性生长刺激因子基因表达2蛋白（ST2）、基质金属蛋白酶与其特异性抑制剂水平，反映其抑制心肌纤维化的能力。与依那普利相比，胶原蛋白氨基端前胶原肽1型（PINP）和III型（PIIINP）水平降低，胶原合成减少。PROVE-HF试验将进一步检测其他生物标记物。
逆转心室重构
ACEI、ARB、β受体阻滞剂与心脏再同步化治疗的临床获益源于对适应性心室扩张和肥厚以及收缩功能减退的作用。有人提出，脑啡肽酶也能够逆转这种心室重构。
根据PARAMOUNTII期试验结果，相比缬沙坦单药治疗，沙库巴曲缬沙坦能够显著降低患者的左心房大小与容积；临床前急性心肌梗死和心力衰竭模型也显示脑啡肽酶抑制剂可改善心室重构；在心衰或伴明显二尖瓣反流的患者中，二尖瓣反流与左心舒张末期充盈体积得到显著改善。
PROVE-HF试验结果表明，沙库巴曲缬沙坦对心衰患者的左心室射血分数（LVEF）有9.4%（95CI8.8-9.9;P0.）的绝对提升，而这一结果与NT-proBNP的变化相关。这些研究也提示，沙库巴曲缬沙坦的临床获益或与其逆转心室重构的作用相关。
正在招募患者的PARADIGM-MI试验，将会提供心梗后左室功能障碍/心衰的患者中脑啡呔酶抑制剂对心室重构影响方面的更多数据。另外，一项正在进行的试验比较了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦在无症状患者中的作用。
临床获益：沙库巴曲缬沙坦vs.RAS抑制剂
PARADIGM-HF试验结果公布后的事后分析数据，提供了许多更细致的患者获益的临床视角。
图2沙库巴曲缬沙坦对心衰患者的临床、病理生理和生活质量结果的影响
长期治疗获益
有研究者使用一种精算方法评估了PARADIGM-HF试验中缬沙坦组与沙库巴曲缬沙坦组55-65岁患者的估算寿命，结果显示相较缬沙坦单药治疗，沙库巴曲缬沙坦组患者寿命延长。
图3PARADIGM-HF试验：根据数据模型预估的寿命延长状况
按照美国的人口水平，如果临床获益都是通过沙库巴曲缬沙坦治疗得到的而不是ACEI/ARB，那么每年将会避免28,例死亡。
通过模型估测的PARADIGM-HF试验中，5年内因心血管事件/心衰住院的患者事件数为14。
图4模型估测的不同治疗下需要治疗患者数
图5另一项荟萃分析中沙库巴曲缬沙坦与标准治疗的获益比对
心衰恶化与临床症状恶化
除了PARADIGM-HF试验中对发病率和死亡率的降低获益，脑啡肽酶抑制剂+RAS抑制剂联合用药可减少临床中患者的其他非致死性恶化。即使在因心衰恶化住院的患者中，沙库巴曲缬沙坦也能降低重症监护的入住率（RR18%;P=0.）、静脉收缩剂使用（RR31%;P0.）以及心室辅助装置植入、心脏移植和CRT植入的复合结局（RR22%;P=0.07）。
与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦治疗的NYHA分级得到了改善，在随机分组后的8个月和12个月，NYHA≥1级的患者病情恶化也更少。这一获益的潜在机制包括减少壁应力、心室扩张、心肌细胞损伤和肥厚以及纤维化等。利钠肽兴奋和交感神经抑制作用也可能提高电稳定性。
总结
沙库巴曲缬沙坦是一种有效、安全的药物，可以提高慢性HFrEF患者的生活质量并延长寿命，减少住院时间。PARADIGM-HF试验中基线时37%的患者没有心衰住院史，表现为临床稳定。这个亚组的患者所有终点数值都低于非稳定性患者（有心衰住院史），尽管最终有20%患者达到了临床终点，17%在随访期间死亡。在死亡的患者中，51%死于心血管疾病，此前无心衰住院史，60%的死亡是突然发生的。这些数据提示，尽管一些HFrEF患者在临床表现上稳定，医生也需要给患者提供脑啡肽酶抑制剂治疗。
正在进行的PARADISE-MI试验将评估沙库巴曲缬沙坦在HFpEF合并急性心梗患者中的临床效果。在过去的5年中，沙库巴曲缬沙坦已成为慢性HFrEF综合药物治疗方案的基础；未来5年，可能会看到更广泛的临床实践，适应证也可能进一步拓展。
需要注意的是，目前大多数沙库巴曲缬沙坦相关的研究来源于国外Ⅲ期临床试验，国内研究对象人数较少，仍有诸多问题需要注意、思考。最后，使用沙库巴曲缬沙坦后，体内内源性利钠肽升高，血清BNP水平升高，目前所用的检测BNP的方法均会受到一定影响，那么在解释BNP水平时就需要考虑到ARNI的影响。
医脉通编译整理自：
1.KieranF,VaduganathanM,Slolmon.DS,etal.Sacubitril/Valsartan-NeprilysinInhibition5YearsAfterPARADIGM-HF.JACCHeartFail.Oct;8(10):-.
2.李小荣,郑旭辉,李新立.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展及展望.中国循环杂志.;33-2.
3.MannDL,GreeneSJ,GivertzMM.Sacubitril/ValsartaninAdvancedHeartFailureWithReducedEjectionFraction:RationaleandDesignoftheLIFETrial.JACCHeartFail.Oct;8(10):-.