（报告出品方/作者：西南证券，杜向阳、汤泰萌）
1NASH概念
非酒精性脂肪性肝病（NonalcoholicFattyLiverDisease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，大约有15%~25%的NAFLD会发展为NASH。
“非酒精性”的真实内涵是指营养过剩、胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱引起的慢性肝损伤。非酒精性脂肪肝经常是由非酒精因素（肥胖、代谢紊乱）和酒精因素共同导致。随着生活方式的改变以及社交应酬需求的增加，高脂肪高热量饮食合并过量饮酒的情况并不少见，尤其是在酒文化源远流长的中国。因此，NAFLD合并饮酒的疾病模式是真实世界的现状，即使是非酒精性脂肪肝患者，依然建议戒酒或滴酒不沾。
年，悉尼大学MohammedEslam教授建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associatedfattyliverdisease,MAFLD)。目前越来越多科学家支持这一改名，认为NAFLD不仅仅是肝病，而是一种涉及全身代谢疾病的肝脏表征。
疾病谱：（1）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：大泡性肝脂变伴或不伴有轻度小叶内炎症或气球样变。肝病进展慢，发生纤维化或肝衰竭风险低。通过改变生活方式可使60%NAFLD缓解。（2）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂变合并小叶内炎症或气球样变，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解，若进一步恶化为肝硬化后，无法逆转。
NASH目前最广泛接受的病理解释是二次打击假说（2hithypothesis）。酒精、肥胖、糖尿病等因素作为初次打击，通过氧化应激促使反应性氧化物增加，而诱发肝脏脂肪聚集。在氧化应激相关的脂质过氧化及炎性细胞因子的作用下，使脂肪变的肝细胞发生第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。因此，NASH的发生与发展与三种不同的疾病过程——脂肪变性、炎症和纤维化息息相关。
2NASH空间深度剖析——人数，规模，目前治疗路径
NASH空间几何？——患者人群庞大
NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%，且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。我国NAFLD发病率已超过了全球的发病率。
NASH空间几何？——市场空间巨大
中国NASH药物复合增长率惊人，到年有望达亿元人民币。中国NASH药物市场从年的5亿元人民币增至年的7亿元人民币，复合年增长率为5.5%。未来随着创新药走向大众化，NASH药物市场将会呈现明显的增长势头，到年预计将达到32亿元人民币，并于年达到亿元人民币，期间复合年增长率为37.0%和61.4%。
NASH空间几何？——治疗药物空白
NASH是少数没有任何标准疗法的常见病。目前，NASH的康复途径是通过结合健康饮食和体育锻炼来减重。减重可减少NAFLD/NASH相关的风险；但如果患者在3-6个月后依旧没有明显改善，则须考虑药物和手术的间接治疗。
NASH空间几何？——未来发展前景广阔
（1）新药获批上市：“未来10-15年将有10余种NASH药物获批”。奥贝胆酸（FXR激动剂）如果能够解决瘙痒和升高低密度胆固醇的副作用，可能会成为NASH患者首批可用药物之一，其他具有上市潜力的候选药物还包括THR-β激动剂(MGL-）、PPAR激动剂以及GLP-1受体激动剂(如索马鲁肽)。（2）联合治疗方案为NASH治疗带来的突破：从抗炎、抗纤维化、缓解肝脏脂肪变性并改善代谢综合征多种作用机制着手。目前最具前景的疗法是将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-β激动剂联用。（3）鉴于非侵入诊断NASH替代侵入性肝穿的必要性，期待会有相对可靠的biomarker作为主要终点获得监管机构认可。(4)人源化的肝脏NASH类器官和肝脏芯片可能逐渐取代动物模型并获得更好的临床相关性。
非侵入诊断NASH替代侵入性肝穿——FibroScan诊断
FibroScan是年法国埃克森公司（Echosens）研制全球独家拥有的测定肝组织弹性的专用仪器。该设备是一种新型的肝纤维化无创检测仪器，它通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级，可以部分替代肝穿刺，可完成慢性肝炎的全程诊断；同时该系统也是一种全新的脂肪肝定量诊断系统，通过计算出超声波的衰减系数（CAP），从而实现对肝脏脂肪病变程度的定量评估，方便临床定期随访患者脂肪肝进展情况。福瑞股份于年7月完成了对Echosens公司的收购。收购完成后，Echosens成为公司全资控股子公司。
3NASH药物的研发瓶颈
NASH药物研发面临的挑战
MNC争相布局NASH药物，但迄今为止还没有一家公司取得成功。鉴于NASH巨大的临床需求以及治疗空白，包括Gilead、诺华、诺和诺德在内的许多制药企业均在积极地对NASH药物进行研究，并希冀率先突破NASH药物研发，但迄今为止还没有一家公司取得成功。据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。年，作为全球最先进的候选药物之一——Genfit公司的elafibranor，在一项3期试验中，未能阻止组织瘢痕或纤维化的恶化。而在这之前，Gilead公司的药物selonsertib和诺华/Conatus的候选药物emricasan也都未能在3期临床试验中取得成功。在年，辉瑞公司和NGM生物公司则先后放弃了它们处于2期阶段的NASH候选药物。
NASH药物研发面临的挑战-NASH致病机理复杂
具体原因包括致病机理复杂、缺乏可靠的、无创的终点。NASH致病机理复杂：NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主导地位却不甚清楚。针对不同的靶点会有不同的药物。现在开发出的NASH靶点已多达几十个，药物更是多达上百个。有些药企选择多管齐下，尝试不同靶点，以及靶点药物的组合，以期攻克NASH。
NASH药物研发面临的挑战-缺乏可靠的、无创的终点
缺乏可靠的、无创的终点：FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。
4全球NASH药物的在研现状
全球NASH药物研发现状
NASH药物的研发主要针对三种不同的致病过程——脂肪变性、炎症和纤维化，从致病源种延伸出四种不同的治疗路径:（1）针对代谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶；（2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导；（3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；（4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。
PPAR激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核酸素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPARα、PPARγ、PPARβ//δ三种亚型。其中，PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。目前，印度药企Zydus-CadilaGroup开发的PPARα和PPARγ激动剂Saroglitazar已获批NASH适应症。Genfit公司的PPARα和PPARδ的双重激动剂elafibranorⅢ期研究失败。国内微芯生物的西格列他钠属于泛PPAR激动剂，目前NASH适应症处于临床Ⅱ期，众生药业、泽璟生物和必贝特均有PPAR激动剂处在临床前研发阶段。
Saroglitazar：全球首款上市的NASH药物
Saroglitazarmagnesium是一种新型的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂，它同时具有调节PPARα和PPARγ活性的功能。PPARα/γ是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子，在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。Saroglitazar在印度先后获批两个适应症，包括他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常（年9月）和2型糖尿病（年1月）。
FXR激动剂
法尼醇X受体(FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。在NASH适应症上，当胆汁酸与FXR结合时，FXR被激活，后通过下调转录因子SREBP1c等表达，进而降低肝脏脂肪生成和增强极低密度脂蛋白在外周组织的清除。基于上述一系列的代谢效应，FXR已被作为治疗非酒精性脂肪性肝炎的重要靶标。
奥贝胆酸（FXR抑制剂）：达到试验主要终点，计划重新递交NDA
奥贝胆酸（OCA）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，一种法尼酯X受体(FXR)激动剂。FXR是胆汁酸、炎性、纤维化和代谢途径的关键调节。FXR活化可降低胆汁酸的细胞内肝细胞浓度，限制循环的胆汁酸池的整体尺寸，促进胆汁分泌，从而减少肝脏暴露于胆汁酸。
THR-β激动剂
甲状腺激素受体（THR）是一种由甲状腺激素激活的细胞核受体，是目前NASH领域最具潜力的靶点。肝脏中的THRβ亚型的激活有助于减少肝脏脂肪并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。目前，THR-β激动剂的临床经验提示该靶点对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和血脂异常的治疗潜力。年1月，MGL-首个Ⅲ期数据积极，肝穿数据将于9月披露。拓臻生物的THR-β激动剂TERN-处于Ⅱ期临床，歌礼制药靶向THR-β的药物ASC41采取中美双报的策略，中美均处于Ⅱ期临床。
Resmetirom：Ⅲ期数据喜人，肝穿结果有望于9月发布
Resmetirom的成功一方面证实THR-β激动剂有望改善肝脏脂肪变性，并降低血脂；另一方面，作为首个不依赖肝穿识别患者和评估治疗反应的Ⅲ期试验，Resmetirom的成功有助于加速非侵入性成像、和生物标志物在NASH药物开发中的作用。
5.国内NASH药物的在研现状
国内NASH药物研发进展
索马鲁肽正在开展Ⅲ期临床，歌礼制药和众生药业的候选药物已完成Ⅱ期临床。目前国内处于临床阶段的NASH药物共26款，其中一款药物处于临床Ⅲ期，为诺和诺德的索马鲁肽；10款药物处于临床Ⅱ期，包括两款歌礼制药的候选药物，其中ASC40已完成Ⅱ期临床；众生药业的ZSP是一款靶向TNF的药物，目前已完成Ⅰb、Ⅱa期临床。微芯生物的西格列他钠和东阳光药业的HEC处于临床Ⅱ期。
歌礼制药：深耕NASH药物研发，单药联用全方位布局
国内第一梯队，两款药物处于Ⅱ期临床，ASC40已完成Ⅱ期临床。歌礼制药已构建了完备的NASH药物研发网络，共有三款药物处于临床阶段，分别是ASC40（FASN）和ASC41（THR-β）和ASC42（FXR），其中ASC40和ASC41均处于Ⅱ期临床；此外，公司正在开发三款NASH联合用药疗法，分别为ASC43F（THRβ+FXR)、ASC44F(FASN+FXR）和ASC45F（FASN+THRβ）。
众生药业
ZSP是众生药业与上海药明康德新药开发有限公司共同研发的、靶向PDE的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一类创新药物。
福瑞股份：NASH药物的获批上市有望带动肝纤维化检测需求再扩容
福瑞股份是肝纤维化无创检测仪器龙头，于年收购了法国Echosens公司，获得了肝脏弹性检测设备Fibroscan。Fibroscan相比金标准肝活检具备无创、诊断性能高、易于学习、费用便宜等优点，目前已经成为肝纤维化无创诊断的首选方法，得到WHO、EASL、AASLD等国际组织和权威指南推荐。
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