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笔者：占林俊一枚药物化学博士生
当前，靶向蛋白降解（TPD）是一种新兴的治疗策略，通过诱导致病靶蛋白的降解而发挥治疗作用。TPD具有作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点以及克服耐药性等优势而备受瞩目。靶向蛋白降解（TPD）是一个富有前景的研究领域，它的出现改变了药物开发的格局，开拓了新的药物靶点和药物蓝图，为“Undruggable”靶标的药物研发开辟了新的途径。PROTAC和分子胶（molecularglue）是基于泛素蛋白酶体系统的靶向蛋白质降解技术的两种主要模式（图1）。其中，PROTAC是通过募集泛素连接酶，诱导靶蛋白接近泛素连接酶，导致靶蛋白泛素化和降解。而分子胶是通过修饰泛素连接酶表面，促进或诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间发生蛋白-蛋白相互作用（PPI），使靶蛋白泛素化进而降解。
图1.分子胶降解剂作用机制“分子胶”的概念最早出现在年代初期，免疫抑制剂环孢菌素A(CsA)和FK是分子胶的第一个例子，研究发现环孢菌素A和FK以分子胶的形式发挥作用，CsA和??FK可以分别诱导亲环蛋白-CsA-钙调神经磷酸酶以及FKBP12-FK-钙调神经磷酸酶两种三元复合物的形成。而后出现的免疫抑制剂雷帕霉素也可以作为分子胶来稳定FKBP12-雷帕霉素-FRB(mTOR)三元复合物。年，研究人员首次阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制。年后，分子胶降解剂逐渐兴起，逐步发展成为研究人员