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强强联合，聚焦源头创新
达歌生物的创立，始于公司首席执行官邹丽晖（LilyZou）博士与首席科学家仓勇教授的一拍即合。两人相识多年，但真正的深入交流是在年，那时达歌尚在雏形，需要完善的团队支撑起未来发展。“我和仓教授的理念特别一致，都是想实实在在做源头创新，做在产品与技术上都能够领先世界的企业。”邹丽晖谈到。邹丽晖曾在顶级咨询公司、国际大型制药企业和小型生物技术公司先后从事研发、BD、投资、战略、市场营销等多方面工作，凭借对于各个学科的探索精神，积累了全面的科学知识与丰富的商业及团队管理经验。在创业之前，她曾担任复星医药美国公司CEO，不仅一手创建了复星医药的美国公司，还组建了复星位于波士顿的创新孵化器。对创新药早期项目的投资，激发了她对分子胶领域的兴趣。在小分子制药领域，大部分企业更聚焦在靶点的寻找，而非技术的革新，但靶向蛋白降解技术则有望打破现状。在邹丽晖看来，在细胞治疗与基因编辑为生物医药带来技术革命的当下，分子胶蛋白降解技术将为小分子药物这一主流治疗方式的创新带来新生力量。碰巧的是，上海科技大学的仓勇教授，在靶向蛋白降解技术领域有着二十多年的研发经验。他曾担任桑福德伯纳姆医学研究所助理教授和浙江大学教授，是蛋白泛素降解领域的专家，专攻新型分子胶药物的筛选和机制研究，以及其在肿瘤靶向和免疫治疗中的应用。一位在学术界积累深厚，一位在商业界经验丰富，二人的合作由此达成，达歌生物的创新之路正式开启。刚成立一年，达歌生物已经建成一个高度专业的科研团队专注研发公司的核心技术，并大量利用CRO资源来完成非核心日常工作。公司内部的生物、化学以及蛋白质结构三大部门在资深科学家的领导下齐头并进，而即将成立的AI计算部门，也将为分子胶药物的研发带来新的影响力。02
打造差异化优势，构建技术壁垒
分子胶降解剂的发展历程不过短短几年，但已显现出强大的治疗潜力。与小分子抑制剂相比，分子胶通过靶向降解蛋白质，可避开小分子抑制剂的耐药性；而与目前火爆的PROTAC技术相比，分子胶不需要结合口袋，类似“双面胶”的特性，让它有能力靶向更多不可成药靶点；同时，分子量小、成药性好、有小分子药物可普及性的优点，也造就了它能够更广泛地应用于治疗肿瘤、炎症、慢性病等适应症领域的优势。虽然优势明显，但需要突破的难题也不少。首先，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计；其次，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募，所以缺乏定向设计的化合物文库会让分子胶药物无法进行精准筛选；最后，分子胶和靶蛋白的互作需要一系列复杂的体外和体内生物验证，而且分子胶的先导化合物优化，及其药效药理研究都没有大量数据积累，给药物的临床推进带来挑战。分子胶的成药难点，并没有阻挡众多医药企业的布局。从全球来看，BMS、诺华等跨国药厂临床进展较快，初创企业MonteRosaTherapeutics、C4Therapeutics、Neomorph已跃跃欲试。而达歌生物，作为国内第一家专注于降解全新靶点的分子胶公司，基于对泛素酶和分子胶化学的深刻理解，建立了一套系统的应对策略，从化合物库建立、筛选与验证、数据积累、AI预测等维度，打造自身的差异化。独创分子胶库
达歌生物以仓勇教授实验室的一种新型化学骨架为出发点，创建了自有的化合物库，并在公司的不断探索和数据积累中，扩展了化合物库的数量和多样性，建成了达歌特有的分子胶库，并实现全球专利保护。经过一年多的覆盖，达歌分子胶库拥有超过种独特化合物，并且数量还在继续增长。这些化合物已是极具潜力的分子胶候选者。当前，大部分药企还在根据来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）的结构进行潜在分子胶和靶点的挖掘，存在靶点重合的问题。而达歌已经基于独有的分子胶库，开拓出更广阔的靶点发掘空间，未来能够发现的新靶点，将区别于其他同类药企。系统性分子胶筛选与验证机制
达歌在挖掘分子胶化合物上的能力，为其靶点的验证与筛选拓宽了空间。在达歌生物看来，想要验证药效是否真正通过分子胶降解来实现，不仅要看分子胶与E3泛素连接酶这个二元复合物的结合，还要看分子胶、E3泛素连接酶与底物的三元复合物结合，通过分析降解过程以及对底物调节的下游通路，确定分子胶诱导底物降解产生的作用。历史上，Celgene代表性药物沙利度胺造成了严重的医疗事故，因为在当时，这种毒副作用并未在实验动物试验中体现。鉴于此，达歌生物创建了一系列基因敲除细胞株及CRBN人源化小鼠等工具，进行了更加严格的试验验证，除了准确的判断分子胶的作用机制，还检查其底物选择性，在细胞水平和人源化小鼠体内进行一系列筛选与验证，来判定其靶向药效及安全性。填补数据积累空白，加强AI预测
由于分子胶还属于新兴技术，人们对于它的认知并不全面，导致数据积累比较贫乏。而达歌生物正在建立AI体系，以进行更加深入的研究。这一体系已经积累了近三万个数据点，希望能在AI预测、药物筛选方面更加精准。在药物筛选层面，绝大多数药企会采用AI预测靶点的方式筛选其分子胶化合物。达歌生物选择在此基础上采用更加客观且广泛的方式，结合了三种不同的筛选策略。除了大多数分子胶公司使用的从靶点出发找分子胶化合物的方法外，达歌还使用表型筛选和蛋白质组学筛选，发现更多新的靶点。其中，表型筛选更多针对癌症靶点，通过观察分子胶化合物杀死癌细胞的方式，判断它作用在何种蛋白上，从而进行进一步靶点与化合物的确认；蛋白质组学筛选与表型筛选有异曲同工之妙，但是却将适应症扩展至更广的范畴，不再受到治疗疾病领域的限制。达歌生物已经建立的技术壁垒，使其实现了极具竞争力的差异化定位。邹丽晖说到：“我们希望能够放宽视野，和全球公司进行对比，做底层创新和新药领域的新突破。”03
把握Firstinclass机遇
目前，达歌已经开启了三条肿瘤领域的管线布局，分别是WEE1、ProteinA和GSPT1，均已处于先导化合物优化阶段。其中，WEE1是一款潜在的Best-in-Class新药，全球已有相关抑制剂进入临床，达歌生物则以分子胶降解剂的机制进行设计，由于作用点完全不同，避免了WEE1激酶抑制剂常见的选择性的挑战，不会作用于别的激酶靶点。同时，达歌的降解剂靶向WEE1和IKZF1/3两个不同靶点，不仅可阻止WEE1对细胞周期进展的调控和在癌细胞分裂发生之前对其进行DNA修复，还能够增强T细胞杀死癌症细胞的活性。ProteinA则是达歌生物给予很高期望的First-in-Class项目，该药物通过蛋白组学筛选方法获得。该蛋白在众多癌症和免疫性疾病中扮演着重要角色，但因其蛋白结构特点，以往被认为不可成药。虽然研发一款FIC创新药具有巨大风险，需要耗费漫长的时间，投入更多的精力，但是，“一旦研发成功，将是突破性的发现。不仅能给癌症和免疫疾病患者带来新的治疗方式，而且是对分子胶领域能够系统地研发出针对不可成药的新靶点的验证。达歌也将得到分子胶领域全球领先地位的认可。”邹丽晖提到。资本寒冬下，企业的任何一轮融资都显得难能可贵，从年成立至今，达歌生物已经完成了两轮融资，不论是技术的先进性，还是团队的凝聚力，都得到了认可。作为本轮融资的领投方，幂方健康基金执行董事胡红丹表示：“达歌生物是分子胶赛道的先发者，具有过硬的核心优势，幂方很看好达歌生物的创立理念——通过聚焦难成药靶点去实现真正的创新。在技术层面，达歌生物通过构建独有的化合物库以及筛选体系，建立了较高的竞争壁垒；在团队层面，邹丽晖博士与仓勇教授带领的团队目标性强、信心足，具有很高的凝聚力。”在资本的支持下，达歌生物已做好未来的发展规划。除了将现有产品不断向前推进外，也将持续拓展项目数量，丰富自身产品管线。同等重要的是，达歌将继续进行技术平台的扩展，深耕独有的分子胶库，加强AI系统建设。在此基础上，达歌生物将通过利用其平台技术的广泛应用及靶点的新颖性，积极探索与全球药企的战略合作，利用全球药企的财力和技术资源，进行管线和适应症方面的拓展，走出其在分子胶领域的独特优势。“Biotech从技术优势到产品优势，再到最终的商业成功是一条很长的道路。我们有个良好的开端，还会踏踏实实，一步一个脚印地做下去，直到把达歌建成全球领先的分子胶创新药公司。”邹丽晖说。预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇