PROTAC/分子胶的概念提出已久，最近热度甚高，目前关于这方面的回顾与讨论已经有很多，这篇文章不打算系统性的对蛋白降解靶向技术进行全面的回顾，意图着重写一些这个领域容易被人所忽略的地方；想要系统性学习这项技术来龙去脉的朋友们可以阅读药明康德、康橙投资的相关文章。
有几次遇到过这样的问题：“你们是喜欢投管线类的公司还是投平台类的公司？”
当然，不同的投资人有着自己的投资哲学，这个问题显然没有标准答案，但就我个人而言，我还是更喜欢平台类的创新药公司。比如疫情之后大火的mRNA疫苗，再如更早期的双抗和ADC。在我眼里，PROTAC/分子胶的出现对于小分子药物领域不亚于一场革命，拓展更多可成药靶点、治愈更多种类的疾病成为可能，大大提高了小分子药物的市场天花板。有朝一日，PROTAC与分子胶必能“大鹏一日同风起，扶摇直上九万里”。
01-从来那度胺开始，thegoldrushison！来那度胺本身就是一个分子胶分子。尽管对其分子胶作用机制的研究要远远晚于PROTAC、分子胶分子概念的提出，但来那度胺注定要在PROTAC、分子胶领域的发展史上扮演着举足轻重的地位。来那度胺的“前身”沙利度胺以大名鼎鼎的“反应停”而闻名于世，于上世纪50年代由德国药企格兰泰推出，用于抗早孕症状，如恶心、呕吐等，因为孕妇服药后可止吐，疗效明显而称之为“反应停”。但在年前后，世界各地陆续有人发现发现沙利度胺会引起婴儿海豹肢畸形（海豹儿），沙利度胺因此在许多国家退市，格兰泰也因此而倒闭。年，洛克菲勒大学的研究显示沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成，而TNF-α在免疫反应和炎症反应中都起到核心作用，因此沙利度胺开始了在一系列新适应症中的研究。新基公司抓住了这个机会，从洛克菲勒大学获得了沙利度胺的新适应症专利，并于几年之后发现沙利度胺对多发性骨髓瘤有较好的治疗效果。由于化合物专利并不在自己手上，此后新基的科研人员就着手在沙利度胺的基础上进行进一步研究，以期获得更好的抗癌效果，后续陆续研发出了来那度胺、泊马度胺等分子。从年开始，来那度胺陆续被FDA批准用于骨髓异常增生综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）、套细胞淋巴瘤（MCL）等适应症的治疗，但其作用机制直到年才被探明。年，Nature、Science上面发表了一系列的文章，系统性阐释了来那度胺、泊马度胺等分子是通过分子胶水的作用机制将转录因子IKZF1、IKZF3与E3连接酶cereblon粘在一起并导致IKZF1/3的降解，而IKZF1/3在多发性骨髓瘤细胞中是不可缺少的。此外，来那度胺在T细胞中通过降解IKZF1/3来上调IL-2的表达：早在上述文章发表之前的年，分子胶的概念就已经提出。首个分子胶分子环孢菌素（cyclosporin）是个环状分子，主要用于抑制移植免疫排斥；后续也陆陆续续发现了其他具有分子胶水功能的分子，但从论文发表数量可以看出，-年间分子胶领域的研究总体上是不温不火的状态，这种状态一直持续到年。年之后人们才发现，来那度胺这么简单的分子竟然也有分子胶的作用机制！再加上其已在肿瘤领域收获了不错的疗效，PROTAC与分子胶领域的研发热情瞬间被点燃。年，美国科学院院士RaymondJDeshaies发文称，thegoldrushison！02-来看看这些已经进入临床的PROTAC与分子胶前不久，药明康德